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大流行药片的求索之路

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发布时间: 2020-04-14
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大流行药片的求索之路

这段时间,新冠疫苗的研发一直都在紧锣密鼓地进行。上周,世卫组织总干事谭德赛在采访中表示,目前有70多个国家加入研发工作,进展惊人。比尔·盖茨也在近期宣布,旗下的基金会将会投资数十亿美元,用于7种候选疫苗的研发。

虽然疫苗现在被寄予厚望,但也有科学家提醒我们,疫苗也只不过是眼前的解决方案而已。

前两天,《纽约客》杂志一篇文章,标题叫The Quest for a Pandemic Pill,直接翻译过来就是《大流行药片的求索之路》。这篇文章提醒我们在跟病毒的对抗上,人类的应对方式一直都很被动。就算我们能打赢新冠肺炎疫情这一场仗,下一场大流行的仗,敌人会从哪里来?对我们仍是未知数?

2年前,以医科著名的美国约翰霍普金斯大学做了一份研究,采访了120个专家。这份研究的目的就是让专家们推测一下,能引发下一场全球大流行的病原体,最有可能是哪一种?

专家们用排除法进行了分析。他们认为,细菌不太可能,因为抗生素已经非常发达了,就算细菌能发展出抗药性,它们的变异也是非常缓慢的。

真菌呢,也不太可能,因为真菌并不能很好地适应人这样的温血生物。

原虫就更不可能了。因为原虫引发的疾病,比如疟疾,往往依靠蚊虫传播,所以会受到气候和地理限制。

那引发大流行的会是啥呢?病毒最有可能。

当然,这份研究还分析说,在现在已经发现的病毒当中,流感病毒和冠状病毒最为恶劣,因为它们在症状出现之前就能传染,而且能通过空气途径传播,并且还能在人和动物之间传播,有广泛的宿主。这些特点,意味着流感病毒和冠状病毒是最有可能引发下一次全球大流行的罪魁祸首。

既然科学界早就有了这样的判断,那为啥这一次冠状病毒来袭,我们仍然被打了个措手不及呢?

原因是,一直以来,我们应对病毒的方式都是兵来将挡,水来土掩,也就是针对一种病毒,研发一种特效药或者治疗方法。这就跟我们处理细菌的方式很不一样了,针对细菌,我们有广谱抗生素,比如阿莫西林、环丙沙星,都是一种抗生素能搞定一把细菌。

但是到目前为止,在抗病毒领域里,我们还没有抗生素那样的特效药。不是因为不想,而是因为难。

相比起细菌,病毒的结构更简单,这就意味着药物缺乏攻击病毒的抓手,比如说有的抗生素抑制细菌,方法是去破坏形成细菌细胞壁的蛋白质,但是病毒连细胞壁都没有,就是一个蛋白质外壳包着RNA或者DNA,有时候顶多外面有一层薄膜。

相比起细菌,病毒侵入人体的方式更狡猾,细菌起码是个能独立生存和复制的生物,但是病毒不是,病毒是靠欺骗人体的细胞,让人体细胞复制病毒的RNA和DNA来生存的。这就意味着,当药物攻击病毒的时候,一不小心就会引起误伤,对人体自身的细胞产生杀伤力。

相比起细菌,病毒变异的速度也更快,这意味着即便是一种病毒,也不容易找到长期有效的特效药。流感病毒就是这样,这也是为什么每年我们都要接种新的流感疫苗,而且有时候疫苗还不一定管用。

如果打个比方来形容我们和病毒的对抗,就是打地鼠。哪里出现一个病毒,我们就去哪打击。这篇文章原文的说法是,one bug one drug,一条虫,一种药。

但如果一直这样下去,我们应对病毒就不免被动。即便我们找到了新冠病毒的疫苗,也会有其他类型的病毒卷土重来,打我们一个措手不及。

要想突破这个困境,我们就得换一种思路——有没有可能发明一种治疗方式,或者一种特效药,能让它同时对多种病毒有效呢?比方说,SARS、中东呼吸综合征、新型冠状肺炎病毒,同为“冠状病毒”家族,有没有某种药,能一箭三雕呢?

有不少科学家现在就在这个方向上摸索。《纽约客》的文章分别采访了三批科学家,他们分别在用三种不同的思路找特效药。

其中一位,是哥伦比亚大学的药学教授David Ho,何大一。你可能知道,David Ho是国际上研究艾滋病的顶级专家,目前艾滋病病人最常用的“鸡尾酒疗法”就是他发明的,在1996年他曾经被命名为《时代》周刊的年度人物。2003年SARS期间,David Ho曾经被邀请到中国,指导中国的SARS防疫措施。今年,David Ho以及几位哥大的研究人员获得了阿里巴巴210万美元的资金,资助他们寻找抗病毒的特效药。

David Ho和他的团队摸索的方向,是阻碍病毒复制过程中一个关键的环节——抑制剪切蛋白质的酶。

具体的原理说起来有点复杂,我们可以打个比方来说。人体为病毒生产蛋白质的过程,有点像是印刷机印报纸,蛋白质就像一长卷的报纸一样,连续不断地被印出来,病毒需要用一把剪刀,把这卷纸裁成自己能用的样子。这把剪刀,是一种特殊的蛋白酶。

David Ho实验室的思路,就是要找到一种方法,能让这把剪刀失效,而又不影响人体的正常功能。

但是他们做实验的方法,可不是针对某一种病毒、某一种蛋白酶来做。他们会在一个培养皿里,同时放上冠状病毒、艾滋病、登革热、塞卡病毒病毒的蛋白酶,然后看看哪一种药物能同时对多种病毒有效。总计要测试16000种不同的药物。

这是一种思路,破坏病毒使用的剪刀。

不过,病毒复制的过程中,不仅要用到剪刀,还要用到黏合剂,就是聚合酶。聚合酶的作用是把构成病毒DNA或者RNA的核苷酸给粘在一起。

科学家发现,如果我们能派出一些间谍,做出一些“假的”核苷酸,就能让黏合剂失效。这就好比说,你想组装一列火车,需要把一节节车厢挂起来。但如果有人悄悄地替换了其中一个车厢,去掉了车厢的挂钩,那后面的车厢不就连不起来了?火车也就组装不成了。

这就是一部分科学家在摸索的第二种思路,破坏黏合剂。在这个方向上,有一位科学家已经做了30多年的研究。Mark Denison——他是美国范德比尔儿童传染病研究中心的主任。

2012年,他从大药厂吉列德那里要来了一系列药物,想要针对一种老鼠肺炎冠状病毒进行测试,看看哪种能破坏冠状病毒的黏合过程。结果没想到,第一次尝试,就发现了一种效果显著的药物。随后,吉列德公司又给他提供了同一种药物的60个变种,让Denison继续测试。他们后来发现,有一种药物,对老鼠肺炎的冠状病毒格外有效,药物的名字,其实你并不陌生,就是瑞德西韦——没错,就是现在被寄予厚望、正在做新冠肺炎临床检测的那款药物,也被网友戏称为“人民的希望”。

这方面的研究,帮Denison和他的团队拿到了一笔经费,他们针对冠状病毒展开了更广泛的研究。后来,他们又找到了另外一种药物,比瑞德西韦效果还好,叫做NHC。这种药物不仅对多种冠状病毒有效,而且还不需要注射,可以口服。

当然,我必须要特别说明一下,以上这些效果都还只限于实验室环境下。目前,无论是瑞德西韦还是NHC,都还没有在人体临床试验中确认有效。但即便如此,这方面的研究,也让科学家为之兴奋,因为他们觉得看到了抗病毒特效药的曙光。

前面介绍的两种思路,都是围绕着病毒本身找切入口。但是还有一些科学家,开了另外一个脑洞,那就是,其实不管什么病毒入侵人体,人体自己的工作机制都是差不多的。那有没有什么办法,不让人体的机能被病毒利用呢?

斯坦福大学的一位病毒学家施罗特·艾纳伍(Shirit Einav),就在做这方面的尝试。她已经发现两种药物,在实验室培养皿的环境下,能同时对登革热、塞卡病毒、西尼罗河脑炎有效。她还发现,同样是在实验室培养皿的环境下,有一种治疗胰腺炎的药物,可能对冠状病毒有效。

如果你关注新冠病毒的治疗方案,不妨也关注一下这位科学家的后续研究。


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